一文读懂 黑色素瘤的（新的）辅助治疗

葡萄牙临床稽核深入研究所的 van Zeijl 有分之一期对皮仰癌的（最初）专门设计放射治疗透过了系统系统性，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数百人死于皮仰癌，其发病数百人仍逐年增长，目前为止 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年求生数百人计有 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年求生数百人为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，疗程仍是放射治疗的基石，但无论如何改进术式，无论如何选用疗程都很难进一步提颇高求生数百人，需要能用专门设计放射治疗手段。

系统靶向放射治疗和免疫系统疗法已被表明有效，深入历史学者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切掉皮仰癌的涉及 II/III 期临床实验，以风险评估（最初）专门设计放射治疗对颇高风险皮仰癌的。

专门设计放射治疗

专门设计放射治疗的临床实验主要集中所在重新分配病变 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生数百人 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，一小临床实验针对颇高风险 II 期病人或 IV 期病人。放射治疗方式包含复发、免疫系统放射治疗、细胞因子、疫苗接种、抑止 CTLA-4 病原体、抑止 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 肽（请见左图 1）。

左图 1 皮仰癌系统放射治疗的发展

1． 复发

尽管反不宜数百人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是重新分配性皮仰癌的标准规范放射治疗设计方案，中所位求生为 5.6～11 月初。由于既往深入研究样本量小得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 免疫系统放射治疗

免疫系统疗法是通过应答病人免疫系统系统、增强免疫系统；也来对抑止乳癌，不宜用前途不错。由于皮仰癌是免疫系统原性最强的乳癌之一，有分之一数十年该科技领域深入研究广泛， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被审批用作专门设计放射治疗，2011 年开始免疫系统原位肽日趋兴起，这些免疫系统疗法有更是颇高的反不宜数百人、更是长的无病求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 放射治疗中所期皮仰癌的效果并未获得表明，FDA 审批 IFNa 用作专门设计放射治疗是基于 1995 新泽西州东部协作组的一项随机相异 实验（RCT），该实验揭示颇高施打 IFNa 需要拉长无复发求生（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相比之下小得多（n = 280）且深入研究揭示用药致癌性很强。之后的 RCTs 和其他深入研究都仍未表明 IFNa 能拉长远期无重新分配求生（DMFS）和 OS。

该用药存有争议的另一个可能就是其导致的致癌性作用导致增高了病人的求生质量。今后深入研究不宜倡导识别受益于 IFN 放射治疗的亚组年轻人，以避免无获益年轻人接受不必要的放射治疗。目前为止发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和溃疡标准规范型病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在透过或已将的颇高风险皮仰癌专门设计放射治疗的 III 期临床实验

1NCT01502696有系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b相异注意到性深入研究西端OS, RFS, QoL, 致癌性精神锥形态R透过时间隔时间20202NCT01274338有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹单抑止

相异1年颇高施打整合IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 致癌性

精神锥形态

C

透过时间隔时间

2018

3

NCT00636168

有系统

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹单抑止

相异

临床实验

西端

OS, RFS, QoL, 致癌性

精神锥形态

F

透过时间隔时间

2015

4

NCT02506153

有系统

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母单抑止

相异

1 年颇高施打整合 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 致癌性

精神锥形态

R

透过时间隔时间

2020

5NCT02362594有系统

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母单抑止

相异

临床实验

西端

OS, RFS

精神锥形态

R

透过时间隔时间

2023

6

NCT02388906

有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹单抑止和临床实验冗余纳武单抑止

相异

1 年纳武单抑止和临床实验冗余伊匹单抑止

西端

OS, RFS

精神锥形态

C

透过时间隔时间

2019

7

NCT01667419

有系统

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

相异

临床实验

西端

OS, RFS, QoL, 稳定性

精神锥形态

C

透过时间隔时间

2020

8

NCT01682083

有系统

III

样本量

852

处理方式

1 年达艾利尼或曲美替尼

相异

临床实验

西端

OS, RFS, 稳定性

精神锥形态

C

透过时间隔时间

2018

附注

R-招揽，C-关闭，F-透过时，PEG-聚乙二醇化，IFN-细胞因子，

OS-总求生，RFS-无复发求生，QoL-求生放射治疗

2) 疫苗接种

皮仰癌疫苗接种可诱导持续性的免疫系统反不宜以阻止重新分配。皮仰癌肝细胞传达多种不同的涉及复合物，最理想的疫苗接种是能包涵所有涉及复合物供复合物递呈肝细胞（APC）识别并诱导很好的免疫系统；也。更是早复合物异质性和诱导的免疫系统抑制作用相比之下较弱，此时疫苗接种可能很好地起到作用。

借助自体肝细胞消除的疫苗接种是典标准规范型的异化放射治疗，但氢化这些疫苗接种耗时很长，这给同种当是疫苗接种的不宜用遗留下来了空间。既往临床实验揭示目前为止的同种当是疫苗接种的欠佳，有些甚至可能有害，而自体疫苗接种前途不错，2014 年 Wilgenhof 等借助自体树突锥形肝细胞（DC）放射治疗 III/IV 期术后病人，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 病人无病求生且超过 50% 的病人活。

3) 抑止 CTLA-4 病原体

肝细胞致癌性 T 肝细胞涉及复合物 4（CTLA-4）是免疫系统原位介导肽，CTLA-4 转化 APC 能抑制作用 T 肝细胞功能，进而削弱病人自身的免疫系统反不宜。伊匹单抑止可以阻断 CTLA-4 作用，促进 T 肝细胞诱导和增殖。临床主治医师需要提防伊匹单抑止的所致反不宜，最常见的所致反不宜包含发烧、细菌性、皮质醇副反不宜（如垂体机能升高、甲锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度疲乏。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均揭示伊匹单抑止突出提颇高 III-IV 期病人中所位 OS，28.5% 的病人结核病获得了掌控。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹单抑止用作 III 和 IV 期不宜切掉皮仰癌病人的放射治疗。目前为止有数项临床实验仍在透过，以深入研究不同施打伊匹单抑止针对不同有系统病人的。

4) 抑止 PD-1 病原体

某类死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞表面的 T 肝细胞共抑制作用介导。出现异常组织起来中所 PD-1 与其羰基 PD-L1 转化后需要抑制作用过度的免疫系统；也，维持免疫系统耐受。皮仰癌肝细胞传达 PD-L1 需要抑制作用 T 肝细胞诱导和增殖，抑止 PD-1 病原体需要阻断这一作用。

相较伊匹单抑止，抑止 PD-1 病原体的所致反不宜较极多发生但致癌性相当，主要的所致反不宜包含发烧、细菌性、肝炎甚至肝衰竭、内分泌结核病、病症、病变升高以及红疹、瘙痒症等皮仰致癌性反不宜。

2015 年 EMA 审批抑止 PD-1 病原体纳武单抑止和帕母单抑止用作放射治疗不宜切掉的 IIIc 和 IV 期皮仰癌，同年 FDA 审批联合不宜用纳武单抑止和伊匹单抑止放射治疗中所期皮仰癌。深入研究表明纳武单抑止突出提颇高 BRAF 野生标准规范型病人的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项涉及临床实验比较抑止 PD-1 病原体与抑止 CTLA-4 病原体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 病原体用作可切掉中所期皮仰癌病人的，目前为止实验仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 肽

分之一 50% 的皮仰癌病人存有 BRAF 基因标准规范型，基因标准规范型与日照有关。应答的苏氨酸激酶 BRAF 通过应答丝裂原诱导蛋白激酶（MAPK）渠道在肝基因表达中所起到重要作用，而 MEK 是 MAPK 渠道下游的酪氨酸激酶。

深入研究揭示 BRAF 肽威罗菲尼和达艾利尼需要归因于 III-IV 期 BRAF 基因标准规范型的病人消除憎恶的；也，但 6～8 月初后病人会出现抗药性和结核病进展，这种抗药性一小是由于 BRAF 日后应答或 MEK 基因标准规范型（请见左图 2）。

联合不宜用 BRAF 肽和 MEK 肽需要拉长 PFS 和 OS，增加反不宜数百人。常见的用药副反不宜包含关节痛、疲乏、高血压、恶心和发烧，BRAF 肽还能归因于仰危害，如红疹、远红外线、过度角化，甚至皮仰。

左图 2 BRAF 肽发生抗药性的原理

最初专门设计放射治疗

最初专门设计放射治疗不仅能改善实体的颇高血压，还能提颇高疗程切掉数百人和全局掌控数百人，其需要通过监测反不宜和术后解剖透过风险评估，对最初专门设计放射治疗不；也的病人可以改用更是合适的处理方式。颇高风险皮仰癌的最初专门设计放射治疗还处在更是早阶段，以免疫系统放射治疗为主，包含细胞因子、抑止 CTLA-4 病原体、抑止 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，涉及临床实验仍在透过中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被审批用作放射治疗中所期皮仰癌。T-VEC 需要在肝细胞中所镜像并激发这些肝细胞消除粒肝细胞-巨噬肝细胞集落激发生物体（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）专门设计放射治疗在中所期皮仰癌的不错引起了广泛的注目，大家都在翘首期待 III 期临床实验的有效性结果，鉴于中所期实验注意到到的所致事件导致影响病人生活质量，在注目 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生质量的风险评估。

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撰稿： 汪宇慧