一文读懂 黑色素瘤的（新）专门设计治疗

荷兰临床审核研究所的 van Zeijl 近期对皮尘癌的（取而代之）利用于治疗法卓有成效了系统综述，文章发所列在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有数万人活着于皮尘癌，其发病率仍据统计增长，迄今 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年生存环境率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年生存环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，手术仍是治疗法的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用手术都很难进一步提很高生存环境率，必须利用利用于治疗法手段。

系统抗病毒治疗法和抗病毒疗法已被证明有效性，深入研究检索了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可切除皮尘癌的之外 II/III 期简化疗，以分析报告（取而代之）利用于治疗法对很持续性皮尘癌的。

利用于治疗法

利用于治疗法的简化疗主要集之前在分散淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，部分简化疗针对很持续性 II 期症状或 IV 期症状。治疗法方式包括简化疗、抗病毒治疗法、趋简化因子、狂犬病、防 CTLA-4 抗病毒球蛋白、防 PD-1 抗病毒球蛋白、BRAF 和 MEK 依赖性（参见三幅 1）。

三幅 1 皮尘癌系统治疗法的发展

1． 简化疗

尽管重排将率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散性皮尘癌的标准治疗法方案，之前位生存环境为 5.6～11 年末。由于既往研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究。

2． 抗病毒治疗法

抗病毒疗法是通过激活症状抗病毒系统、减弱抗病毒；也来对防癌症，应将用前景良好。由于皮尘癌是抗病毒原性最强的癌症之一，近数十年该领域研究广泛， 1995 年趋简化因子 a（IFNa）被准许使用利用于治疗法，2011 年开始抗病毒需将依赖性逐渐兴起，这些抗病毒疗法有更很高的重排将率、更长的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 趋简化因子

IFNa 治疗法晚期皮尘癌的效果并未获得证明，FDA 准许 IFNa 使用利用于治疗法是基于 1995 宾夕法尼亚州东北部协作组的一项随机比对 试验（RCT），该试验结果显示很高血糖 IFNa 需要加长无复发生存环境（RFS）和 OS，但该研究的样本量相比较小（n = 280）且研究结果显示制剂致癌极好。之后的 RCTs 和其他研究都未能证明 IFNa 能加长远期无分散生存环境（DMFS）和 OS。

该制剂存在争议的另一个状况就是其严重的致癌起着严重减小了症状的生存环境运动速度。未来研究应将倡导识别受益于 IFN 治疗法的亚组年轻人，以避免无获益年轻人不能接受不必要的治疗法。迄今发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和胃溃疡型症状的 RFS 和 DMFS。

所列 1 正在卓有成效或已进行时的很持续性皮尘癌利用于治疗法的 III 期简化疗

1NCT01502696分期T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b比对观察性研究站起OS, RFS, QoL, 致癌精神状态R进行时等待时间20202NCT01274338分期

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹防肿瘤

比对1年很高血糖重组IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 致癌

精神状态

C

进行时等待时间

2018

3

NCT00636168

分期

III

样本量

951

管控

3 年伊匹防肿瘤

比对

口服

站起

OS, RFS, QoL, 致癌

精神状态

F

进行时等待时间

2015

4

NCT02506153

分期

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母防肿瘤

比对

1 年很高血糖重组 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 致癌

精神状态

R

进行时等待时间

2020

5NCT02362594分期

III

样本量

900

管控

1 年帕母防肿瘤

比对

口服

站起

OS, RFS

精神状态

R

进行时等待时间

2023

6

NCT02388906

分期

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹防肿瘤和口服匹配纳武防肿瘤

比对

1 年纳武防肿瘤和口服匹配伊匹防肿瘤

站起

OS, RFS

精神状态

C

进行时等待时间

2019

7

NCT01667419

分期

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

比对

口服

站起

OS, RFS, QoL, 可用性

精神状态

C

进行时等待时间

2020

8

NCT01682083

分期

III

样本量

852

管控

1 年达天兔尼或曲美替尼

比对

口服

站起

OS, RFS, 可用性

精神状态

C

进行时等待时间

2018

详见

R-招募，C-暂停，F-进行时，PEG-聚乙二醇简化，IFN-趋简化因子，

OS-总生存环境，RFS-无复发生存环境，QoL-生存环境治疗法

2) 狂犬病

皮尘癌狂犬病可起着于经常性的抗病毒重排将以制止分散。皮尘癌蛋白质暗示多种不尽相同的之外防原，最理想的狂犬病是能包含所有之外防原供防原递呈蛋白质（APC）识别并起着于很好的抗病毒；也。早期防原异质性和起着于的抗病毒依赖性相比较弱，此时狂犬病可能很好地缺不及。

运用自体蛋白质导致的狂犬病是的现代的个体简化治疗法，但制备这些狂犬病耗时很长，这给同种异体狂犬病的应将用留下了空间。既往简化疗结果显示迄今的同种异体狂犬病的佳，有些甚至可能有害，而自体狂犬病前景良好，2014 年 Wilgenhof 等运用自体神经节状蛋白质（DC）治疗法 III/IV 期术后症状，6.4 年之前位随访期天内有 1/3 症状无病生存环境且少于 50% 的症状存活。

3) 防 CTLA-4 抗病毒球蛋白

蛋白质致癌 T 蛋白质之外防原 4（CTLA-4）是抗病毒需将复合物依赖性，CTLA-4 融合 APC 能依赖性 T 蛋白质功能，进而削弱症状自身的抗病毒重排将。伊匹防肿瘤可以堵塞 CTLA-4 起着，有助于 T 蛋白质活简化和增殖。临床医师所需警惕伊匹防肿瘤的不良重排，最常见的不良重排将包括过敏、结肠炎、荷尔蒙系统卤代烃（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均结果显示伊匹防肿瘤明显提很高 III-IV 期症状之前位 OS，28.5% 的症状病因获得了控制。因此欧陆药品管理局（EMA）于 2011 年准许伊匹防肿瘤使用 III 和 IV 期不可切除皮尘癌症状的治疗法。迄今有数项简化疗仍在卓有成效，以研究不尽相同血糖伊匹防肿瘤针对不尽相同分期症状的。

4) 防 PD-1 抗病毒球蛋白

程序性丧生蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 完全相同，也是蛋白质所列面的 T 蛋白质共依赖性复合物。正常一个组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 融合后需要依赖性不必要的抗病毒；也，保持稳定抗病毒耐受。皮尘癌蛋白质暗示 PD-L1 需要依赖性 T 蛋白质活简化和增殖，防 PD-1 抗病毒球蛋白需要堵塞这一起着。

相比伊匹防肿瘤，防 PD-1 抗病毒球蛋白的不良重排较不及发生但致癌相当，主要的不良重排包括过敏、结肠炎、乙型肝炎甚至脑肿瘤、荷尔蒙病因、肾炎、肾功能减退以及瘙痒、瘙痒症等皮尘致癌重排将。

2015 年 EMA 准许防 PD-1 抗病毒球蛋白纳武防肿瘤和帕母防肿瘤使用治疗法不可切除的 IIIc 和 IV 期皮尘癌，同年 FDA 准许协同应将用纳武防肿瘤和伊匹防肿瘤治疗法晚期皮尘癌。研究证明纳武防肿瘤明显提很高 BRAF 野生型症状的 OS 和 PFS，随后科研人员卓有成效了数项之外简化疗比较防 PD-1 抗病毒球蛋白与防 CTLA-4 抗病毒球蛋白或 IFNa 的，以及防 PD-1 抗病毒球蛋白使用可切除晚期皮尘癌症状的，迄今试验仍在卓有成效。

5) BRAF 和 MEK 依赖性

约 50% 的皮尘癌症状存在 BRAF 甲基简化，甲基简化与日照有关。激活的胺基腺苷 BRAF 通过激活丝裂原活简化蛋白腺苷（MAPK）通路在蛋白质增殖之前发挥重要起着，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸腺苷。

研究结果显示 BRAF 依赖性威罗菲尼和达天兔尼需要抑制 III-IV 期 BRAF 甲基简化的症状导致强烈的；也，但 6～8 年末后症状会出现青霉素和病因进展，这种青霉素部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 甲基简化（参见三幅 2）。

协同应将用 BRAF 依赖性和 MEK 依赖性需要加长 PFS 和 OS，增加重排将率。常见的制剂卤代烃包括腹水、疲劳、脱发、恶心和过敏，BRAF 依赖性还能抑制尘损害，如瘙痒、光敏、不必要角简化，甚至皮尘。

三幅 2 BRAF 依赖性发生青霉素的原理

取而代之利用于治疗法

取而代之利用于治疗法不仅能增加并不一定的病因，还能提很高手术切除率和局部控制率，其需要通过监测重排将和术后病理卓有成效分析报告，对取而代之利用于治疗法不；也的症状可以改为更合适的管控。很持续性皮尘癌的取而代之利用于治疗法还处在早期中期，以抗病毒治疗法为主，包括趋简化因子、防 CTLA-4 抗病毒球蛋白、防 PD-1 抗病毒球蛋白、BRAF 和 MEK 依赖性、T-VEC，之外简化疗仍在卓有成效之前。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被准许使用治疗法晚期皮尘癌。T-VEC 需要在蛋白质之前镜像并刺激这些蛋白质导致粒蛋白质-巨噬蛋白质集落刺激因子（GM-CSF），当这些蛋白质裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）利用于治疗法在晚期皮尘癌的良好引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期简化疗的验证结果，鉴于中期试验观察到的不良事件严重影响症状生活运动速度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要受到重视生存环境运动速度的分析报告。

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编辑： 汪宇慧